Epilepsija je neurološka bolest, simptomi su epileptički napadaji. Napadaji su posljedica iznenadog poremećaja bioelektrične funkcije ograničenog dijela mozga ili cijelog mozga. Napadaji ograničenog dijela mozga su žarišni (fokalni) i karakteristični su za zahvaćeni dio mozga : motorički ( nekontrolirani trzaji ruke, noge), senzorički ( trnci, bljedilo), vidni ( bljeskanje, svjetlucanje, gubitak vida) . Ukoliko bioelektrički poremećaj zahvaća cijeli mozak javlja se gubitak svijesti sa ili bez grčenja cijeloga tijela. To su generalizirani napadaji. Dijagnoza i liječenje epilepsije određuje se prema vrsti epileptičkog napadaja i nalazu elektroencefalograma (EEG). Korisne su pretrage magnetska rezonanca ( MR ) mozga i genetsko testiranje.
Epilepsije se javljaju u oko 1% ljudi, češće kod djece. Uzroci epilepsije su mnogobrojni, u oko 20 % su posljedica ozljede mozga (traume glave, tumora, moždanog udara) , a u 80 % greške jednog ili više gena. Pogrešan gen se može naslijediti od jednog roditelja ( dominantni tip), od oba roditelja ( recesivni tip ) , od majke (X –vezani i mitohondrijalni tip) ili oca ( Y- vezani). Najteže epilepsije rane dječje dobi nisu nasljeđene, nego su „de novo“, novonastale nakon začeća djeteta.
Monogeni ili Mendeljev tip epilepsija

Imaju grešku jednog gena, na sreću su vrlo rijetke ( 1-2%) , javljaju se u najranijoj dobi djeteta (novorođenačka i dojenačka) , teško su lječive i uglavnom su posljedica „novonastale“ greške gena u djeteta . To je genska bolest, ali najčešće nije nasljeđena. Monogenske epilepsije otkrivaju se genetičkim testovima u oko 60 - 90% slučajeva.
Složeni tip nasljeđivanja
Većina epilepsija posljedica je međudjelovanja genetike ( gena) , epigenetike (pojedinačne osobine regulacije gena) i okolišnih čimbenika. To je složeni tip nasljeđivanja. U ovom tipu nasljeđivanja može se naslijediti pogrešan gen ali ekspresija (pojava i težina bolesti) ovisi o brojnim epigenetskim čimbenicima specifičnim za svaku osobu . Epigenetski i okolišni čimbenici mogu utjecati na „pogrešan“ gen i tako dovesti do zdravlja ili bolesti. Na takav način se nasljeđuju i neke druge bolesti (šećerna, Parkinsonova , ALS -amiotrofična lateralna skleroza). Epilepsije po ovom tipu nasljeđivanja uglavnom se javljaju u predškolskoj i školskoj dobi , većinom se lakše liječe.
Što je genetsko testiranje?
DNK je kemijski spoj u našim stanicama koji tijelu daje upute kako rasti, razvijati se i funkcionirati. DNK sadrži sitne nukleotide (A,G,C,T) koji imaju točno određeni redosljed. Gen je manji dio DNK koji izvršava točno određenu funkciju u tijelu. Ljudi imaju oko 30.000 različitih gena, organiziranih na više nitastih struktura koje nazivamo kromosomi. Geni imaju točno određeno mjesto/lokus na kromosomu. Ukoliko dođe do promjene „točno određenog mjesta“ u redoslijedu nukleotida (A,T,G,C, ), gena ili kromosoma , to zovemo mutacija. Mutacija može spriječiti gen ili kromosom da prenese točne upute nužne za normalnu funkciju organizma. Genetičkim testovima traže se mutacije u pojedinom genu ili kromosomu. Testovi se obično izvode iz krvi, ali mogu iz sline .
Kromosomi se pretražuju citogenetskim testovima. Koriste se različitie tehnike (mikroskopiranje, FISH, MLPA, array CGH) . Citogenetskim testovima mogu se otkriti greške kromosoma, kao i gena.
DNK određenog gena analizira se molekularno-genetskim testovima .Upute u DNK su ispisane u kôdu koji se sastoji od četiri „slova“: A, T, C, G. Testovima se provjerava točan redoslijed ( sekvenca) kôda u pojedinom genu . Ukoliko „slova“ nemaju točno određen slijed gen više ne daje točne upute organizmu i može doći do razvoja genske bolesti. Točan slijed (sekvence) kôda svih gena (genoma) u čovjeka otkriven je 2001.godine. Od tada se usavršavaju metode pretraživanje gena , od 2006. godine započinje dijagnostika geneskog uzroka epilepsija metodom „ sekvenciranje nove generacije“- NGS (eng. Next generation sequencing). Do sada je otkriveno više od 500 gena koji su povezani s epilepsijom. Ovisno o širini pretraživanja ljudskog DNA, metodom NGS-a može se ispitati cijeli genom WGS (eng. whole genome sequencing ), samo kodirajuće (nasljedne) sekvence WES (eng. whole exome sequencing) ili samo određene skupine gena, odnosno paneli gena. Metode WGS i WES koriste uglavnom u znanstvene svrhe.
Svrha genskog testiranja
temelji se na spoznaji da možemo utjecati na liječenje nekoliko geneski uzrokovanih epilepsija. Paneli gena za epilepsiju, obuhvaćaju specifične gene koji uzrokuju epilepsiju ili predstavljaju visoki rizik za epilepsiju. Uloga panela je 1) potvrđivanje kliničke dijagnoze 2) prognoziranje tijeka epilepsije 3) ciljana primjena lijekova gdje je to moguće i 4) mogućnost testiranja bliskih srodnika u svrhu otkrivanja nositelja mutacija gena s ciljem budućeg planiranja obitelji.
Laboratoriji koji se bavi genetskim testiranjem imaju panele koji se više ili manje razlikuju u genima koje obrađuju. Laboratorij u KBC Rebro Zagreb, (Odjel za funkcionalnu genomiku KBC-a Zagreb), rutinski obrađuje 145 gena , Blueprint Genetics Beyond Pediatric Epilepsy u Helsinkiju 195 gena, dok laboratorij CeGaT GmbH u Tübingenu (Njemačka) ispituje 670 različitih gena povezanih s epilepsijom te metaboličkim i neurorazvojnim poremećajima . Iako nam je danas dostupna pretraga stotine gena , nažalost samo je mali broj genskih grešaka, čije otkrivanje može koristiti u liječenju djece. To su uglavmom epilepsije / epileptički sindromi najranije dječje dobi . Greška gena SLC2A1 dovodi do defekta glukoznog transportera (GLUT1 sindrom) korisna je ketogena dijeta, kod greške gena SCN1A ( Dravetov sindrom) potrebno je izbjegavati lijekove s djelovanjem na tzv natrijske kanale (fenitoin i lamotrigin). Greška PRRT2 gena može dovesti do nekoliko različitih kliničkih slika ( infantilne/rane konvulzije, epizodična ataksija, paroksizmalna diskinezija i hemiplegičnoa migrena) a djelotvoran je lijek karbamazepin. Greška TSC1 i TSC2 gena dovodi do tuberozne skleroze koja je često povezana s infantilnim spazmima , korisni su lijekovi vigabatrin i rapamicin. Korisno je otkriti greške gena ALDH7A1 i PNPO koji uzrokuju tešku epilepsiju rane dječje dobi, liječi se piridoksinom ( vitaminom B6) a ne antiepileptičkim lijekovima.
Genetska dijagnoza važna za obitelji u kojoj se javljaju teški oblici epilepsije jer prenatalna genetska dijagnostika može koristiti u planiranju budućih trudnoća.
Tko treba genetsko testiranje
1.Djeca koja su dobila epileptičke napadaje u novorođenačkoj i dojenačkoj dobi
2. Djeca koja imaju intelektualne poteškoće, autizam i epilepsiju
3.Djeca koja imaju progresivne mioklone epilepsije
4. Djeca koja imaju epilepsije rezistentne / otporne na antiepileptičke lijekove
5. Djeca koja imaju epilepsije zbog fokalne/multifokalne malformacije mozga
6.Djeca za koju nadležni neuropedijatar procjeni da je to potrebno
Danas je mogućnost otkrivanja „pogrešnog“ gena u rasponu od 10- 90%. Genska dijagnoza u postotcima je skromna, ali ako se i jednom djetetu može pomoći , genetsko testiranje je opravdano i potrebno. Metode pretraživanja se svakodnevno usavršavaju, stoga se testiranja mogu ponavljati. Nova genetska testiranja kao i obećavajuće tehnike liječenja „pogrešnih“ gena velika su šansa za oboljele. Prošle godine ( 2020.) dodijeljena je Nobelova nagrada za kemiju, francuskinji Emmanuelle Charpentier i amerikanki Jennifer Doudna, za rad na razvoju tehnologije CRISPR/CaS9, alata za “uređivanje” gena .
U Hrvatskoj genetsko testiranje može se učiniti na crvenu uputnicu A3 , KLINIKA ZA NEUROLOGIJU“ KBC REBRO, ZAGREB . Traži se „PANEL ZA EPILEPSIJU LG 206“. Uz uputnicu je OBAVEZNO potrebno priložiti povijest bolesti (uputni nalaz) liječnika specijaliste koji je preporučio pretragu. Nalazi se šalju ISKLJUČIVO liječniku specijalistu koji je pacijenta uputio na pretragu.
primarijus , dr sc med Ljiljana Popović-Miočinović
neuropedijar u Poliklinici ABR, Zagreb, Bužanova 10b/1